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HPV疫苗自上市以來,強力宣導子宮頸癌的預防,然而疫苗本身一直飽受爭議,其中也有醫師批評,爭議點包括其評估方式、名稱誤植、副作用、商業性推廣與經濟實用性,在此先略過各種問題,僅針對中和性抗體的評估問題。

 

談到疫苗,就得從免疫反應說起,通常遭遇病毒感染,會參與防禦的抗體,大致上有三種,IgM、IgA和IgG,IgM約佔血中抗體量的10%,IgM在抗體免疫機制啟動時,是最早出現的抗體,通常由五個單一的IgM聚合成五聚物,由於分子龐大,因此只能在血液中循環,通常在病毒入侵的三至五天,IgM便會出現,約維持十四天左右,之後便會漸漸消失,逐漸由IgG取代;IgG約佔血中抗體量的70至75%,是人體含量最高的抗體,IgG保持著單體構造,分子比IgM五聚合物小很多,因此可以自由穿梭於血管和組織液之間,因為IgG比IgM持久甚多,因此在一般情況下,IgG是抗體免疫的主力;IgA約佔在血中抗體量的15至20%,是一種分泌型抗體,mIgA在血液中保持單體構造,mIgA可組成二聚合物至四聚合物並分泌出黏膜,即sIgA,在呼吸道黏膜和腸道黏膜等部位的分泌物,即可找到sIgA。

 

J Reprod Immunol. 1997 Nov 30;36(1-2):23-50.
Mucosal immunity in the female genital tract.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165037897000612

1-s2.0-S0165037897000612-gr1 

上圖出自上列網址所附的圖片,在既有的醫學認知,粘膜上皮的抗體免疫,多數都是由sIgA負責的,漿細胞製造sIgA,輸出至上皮,而IgG主要是上皮下方及血路,在黏膜上皮含量甚少,能引起的反應非常有限,因此要抵抗粘膜上皮感染,增加sIgA是最有效的方法。

 

1-s2.0-S0165037897000612-gr8 

生殖系統不僅要防禦感染,還肩負著生殖的重責大任,因此生殖道雖然也是粘膜,但與其他部位的黏膜相比,卻顯得格外不同,出自同一篇文獻的圖片,指出陰道與外子宮頸的分泌物,sIgA含量都極低,外子宮頸分泌物最多的抗體是mIgA,陰道分泌物則是IgG。

 

J Natl Cancer Inst. 2003 Aug 6;95(15):1128-37.Specific Antibody Levels at the Cervix During the Menstrual Cycle of Women Vaccinated With Human Papillomavirus 16 Virus–Like Particles

http://jnci.oxfordjournals.org/content/95/15/1128.full

 

Vaccine. 2006 Aug 31;24 Suppl 3:S3/106-13. Epub 2006 Jun 23.
Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X06006852

 

Vaccine. 2006 Aug 14;24(33-34):5937-49. Epub 2006 Jun 19.

Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X06007092

 

Hum Vaccin. 2009 Oct;5(10):705-19. Epub 2009 Oct 14.(保蓓/嘉喜)
Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix™ and Gardasil® human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years
http://www.landesbioscience.com/journals/vaccines/article/9518/

 

Gynecol Oncol. 2008 Sep;110(3 Suppl 1):S1-10. Epub 2008 Jul 24.

Immune response to human papillomavirus after prophylactic vaccination with AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine: improving upon nature.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090825808004939

1-s2.0-S0090825808004939-gr2

 

上述幾篇文獻和說明圖片,是HPV疫苗的支持文獻,建立在外子宮頸與陰道分泌物IgG含量比分泌型IgA還高的論點,支持文獻強調的點都是只要血清中和性IgG含量夠高,透過Transudation機制,其生殖道分泌物IgG含量也會增高,如此就能發揮生殖道黏膜保護的效果,文獻所謂的HPV L1的中和性抗體,其實就是中和性IgG。

 

Characterization of IgA response among women with incident HPV 16 infection

Virology. 2003 Jul 20;312(1):213-21.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S004268220300196X

1-s2.0-S004268220300196X-gr5

傳統的疫苗,例如痲疹疫苗,確實只需要檢驗IgG的濃度,這些支持HPV疫苗的文獻,也比照傳統疫苗,做了很多IgG的相關數據,然而基於HPV不進入血路與生殖道黏膜免疫的特殊性質,HPV疫苗不該完全比照傳統疫苗辦理,上圖也指出在HPV自然感染過程中,不僅血清專一性IgG會轉陽性,血清專一性IgA和子宮頸分泌物IgA也會轉陽性,表示免疫系統在清除HPV時,IgA也有參與免疫反應。

 

J Gen Virol. 1999 Feb;80 ( Pt 2):409-17.

Immune responses against human papillomavirus (HPV) type 16 virus-like particles in a cohort study of women with cervical intraepithelial neoplasia. II. Systemic but not local IgA responses correlate with clearance of HPV-16

http://vir.sgmjournals.org/content/80/2/409.short

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儘管上圖是僅供參考的小樣本調查,但稍作探討,已清除HPV-16患者(HPV-16 C),其血清anti-HPV L1/L2 IgG陽性比率,反而比長期感染者(HPV-16 P)低,也就是說,血清擁有anti-HPV L1/L2 IgG,就如同anti-HIV IgG陽性一樣,並不代表真的具有保護力,否則這些擁有專一性IgG的長期感染者,為何遲遲不能清除病毒?

 

到目前為止,眾多的支持文獻在IgA方面,近乎一片空白,僅以中和性IgG可以透過Transudation作用到達黏膜上皮作依據,就直接斷定IgG就是子宮頸黏膜免疫的主力,只以IgG作為評估標準,是太過草率了點,畢竟在既有的免疫學認知,IgG的保護範圍,僅限於血路與組織液,IgA數據的空白必需填補,HPV疫苗抗體數據才有說服力。

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